Zeg nee tegen gloeien: de kankerverwekkende effecten van ALDH2-tekort verminderen - PLOS-collecties (2023)

In dit stuk rapporteren Catherine Chang, Tim Ho, Iris Huang en Justin Wu over het project van het TAS_Taipei iGEM Team van iGEM 2018.

Rood worden na het nuttigen van alcohol lijkt misschien een louter sociaal ongemak. Maar achter deze rode huidskleur schuilt een veel ernstiger probleem. ALDH2-tekort, beter bekend als Alcohol Flushing Syndrome of Asian Glow, is een genetische aandoening die het metabolisme van alcohol verstoort. Als gevolg,mensen met ALDH2-tekort zijn toegenomenrisico's op het ontwikkelen van slokdarm- en hoofd-halskanker. Wereldwijd treft dit tekort 540 miljoen mensen - 8% van de wereldbevolking. In Oost-Azië (inclusief Japan, China en Korea) is dit een veel groter probleem, waar 36% van de bevolking wordt getroffen [1]. In ons huis, Taiwan, draagt ​​ongeveer 47% van de bevolking deze genetische mutatie - het hoogste percentage ter wereld [2]!

Normaal gesproken wordt ethanol eerst omgezet in acetaldehyde (een toxisch tussenproduct) door het enzym alcohol dehydrogenase (ADH). Een tweede enzym, aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2), zet vervolgens giftig acetaldehyde om in acetaat, een verbinding die veilig in het lichaam kan worden gemetaboliseerd. Voor mensen die wildtype ALDH2*1 dragen, kan acetaldehyde snel worden afgebroken. Mensen met ALDH2-deficiëntie hebben echter een puntmutatie die leidt tot de minder efficiënte mutant ALDH2*2 [3], [4]. Enzymatische activiteit bij ALDH2-deficiënte individuen kan zo laag zijn als 4% in vergelijking met wildtype [4], [5], [6], [7]. Dientengevolge hoopt acetaldehyde zich op en veroorzaakt een ontstekingsreactie die ervoor zorgt dat de huid gaat blozen na het drinken van alcohol [8]. Rood worden is het meest voor de hand liggende gevolg van ALDH2-tekort, maar symptomen omvatten ook hoofdpijn, duizeligheid, hypotensie en hartkloppingen [5], [9].

Voor mensen die ALDH2-deficiënt zijnEndrinken, kan acetaldehyde zich ophopen tot toxische niveaus.DeInternationaal Agentschap voor Kankeronderzoekclassificeert acetaldehyde geassocieerd metalcoholconsumptie als kankerverwekkende stof uit Groep 1[10]. Acetaldehyde-niveaus van meer dan 50 μM worden als toxisch beschouwd en veroorzaken mutaties in het DNA, en studies tonen aan dat de sterkste effecten worden gezien in de mond [11], [12]. Na het nuttigen van ongeveer 2 tot 3 porties alcohol (0,5-0,6 g alcohol/kg lichaamsgewicht), bereikte het acetaldehydegehalte in het speeksel bij personen met ALDH2-deficiëntie meer dan 100 μM, vergeleken met normale niveaus van <20 μM zonder te drinken [13], [14 ], [15], [16]. Vanwege het verhoogde speekselacetaldehyde hebben mensen met ALDH2-deficiëntie 2 tot 8 keer meer kans op het ontwikkelen van hoofd-halskanker (waaronder orale kanker, farynxkanker, larynxkanker, enz.), En 2 tot 12 keer meer kans op het ontwikkelen van slokdarmkanker vergeleken met mensen met normale ALDH2*1 [17-25].

Om de verhoogde risico's op slokdarm- en hoofd-halskanker direct aan te pakken, hebben we een probioticum ontwikkeld (E coliNissle 1917) snoepjes met recombinant humaan ALDH2*1 om normale acetaldehyde-niveaus in de mond van ALDH2-deficiënte personen te behouden. We testten het vermogen van het snoepje om acetaldehyde af te breken door NADH te meten, een bijproduct van het acetaldehydemetabolisme. Bij gesimuleerde orale omstandigheden zagen we een significante daling van de acetaldehyde-niveaus toen we de inhoud van onze ALDH2*1-snoepjes toevoegden (vergeleken met de mutant ALDH2*2 of controlesnoepjes). Door middel van wiskundige modellen hebben we ook de exacte hoeveelheid recombinant ALDH2*1 bepaald die nodig is in elk snoepje. Onze modellering laat zien dat als een consument ons snoep eet terwijl hij drinkt, de vrijgegeven ALDH2*1 in staat zal zijn om de hoge speekselacetaldehyde-niveaus te bestrijden en de normaal lage niveaus te evenaren die worden aangetroffen bij individuen van het natuurlijke type.

Bijna de helft van de Taiwanese bevolking heeft een ALDH2-deficiëntie. Om de verhoogde kankerrisico's die gepaard gaan met dit tekort te bestrijden, hebben we een methode ontwikkeld en getest om acetaldehyde-niveaus te reguleren bij personen met ALDH2-deficiëntie.

Het iGEM-team van TAS_Taipei heeft een volledig onderzoeksartikel geschreven waarin hun project wordt beschreven. Je hebt toegang tot dat artikelhier.

**Houd er rekening mee dat het volledige onderzoeksartikel van het team niet door vakgenoten is beoordeeld. Het iGEM-team van TAS_Taipei hoort graag uw feedback en mening over hun werk in de onderstaande opmerkingen**

REFERENTIES

1. Brooks PJ, Enoch MA, Goldman D, Li TK, Yokoyama A. (2009). De reactie op het doorspoelen van alcohol: een niet-herkende risicofactor voor slokdarmkanker door alcoholgebruik. PLoS Med. 24;6(3):e50.

2. Chang JS, Hsiao JR, Chen CH. (2017). ALDH2-polymorfisme en aan alcohol gerelateerde kankers bij Aziaten: een perspectief op de volksgezondheid. J Biomed Wetenschap. 24(1):19.

3. Larson HN, Weiner H, Hurley TD. (2005). Verstoring van de co-enzymbindingsplaats en dimeerinterface onthuld in de kristalstructuur van mitochondriale aldehyde-dehydrogenase "Aziatische" variant. J Biol Chem. 280(34):30550-6.

4. Farrés J, Wang X, Takahashi K, Cunningham SJ, Wang TT, Weiner H. (1994). Effecten van het veranderen van glutamaat 487 in lysine in mitochondriale aldehyde-dehydrogenase van ratten en mensen in de lever. Een model om menselijke (oosterse type) klasse 2 aldehyde dehydrogenase te bestuderen. J Biol Chem. 13;269(19):13854-60.

5. Chen CH, Ferreira JCB, Bruto ER, Mochly-Rosen D. (2014). Gericht op Aldehyde Dehydrogenase 2: nieuwe therapeutische mogelijkheden. Physiol Rev. 94(1):1-34.

6. Zhou J, Weiner H. (2000). Basis voor reactiviteit op de helft van de site en de dominantie van de K487-oosterse subeenheid ten opzichte van de E487-subeenheid in heterotetramere mitochondriale aldehydedehydrogenase van menselijke lever. Biochemie. 39(39):12019-24.

7. Bruto ER, Zambelli VO, Kleine BA, Ferreira JCB, Chen CH, Mochly-Rosen D. (2015). Een gepersonaliseerde geneeskundebenadering voor Aziatische Amerikanen met de aldehydedehydrogenase 2*2-variant. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 55:107-27.

8. Ijiri I. (1999), [Biologische werking van acetaldehyde], Nihon Hoigaku Zasshi, 53(3):285-95.

9. Lai CL, Yao CT, Chau GY, Yang LF, Kuo TY, Chiang CP, Yin SJ. (2014) Dominantie van de inactieve Aziatische variant over activiteit en eiwitgehalte van mitochondriaal aldehyde dehydrogenase 2 in menselijke lever. Alcohol Clin Exp Res. 2014 jan;38(1):44-50.

10. Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek. (n.d.). Lijst met classificaties, delen 1-122. Opgehaald van https://monographs.iarc.fr/list-of-classifications-volumes/.

11. Yamaguchi H, Hosoya M, Shimoyama T, Takahashi S, Zhang JF, Tsutsumi E, Suzuki Y, Suwa Y, Nakayama T. (2012). Katalytische verwijdering van acetaldehyde in speeksel door een Gluconobacter-stam. J Biosci Bioeng. 114(3):268-74.

12. Kocaelli H, Apaydin A, Aydil B, Ayhan M, Karadeniz A, Ozel S, Yilmaz E, Akgün B, Eren B. (2014) Evaluatie van mogelijke speekselacetaldehydeproductie uit ethanol bij patiënten met mondkanker en gezonde proefpersonen. Hippocratia. 18(3): 269-274.

13. Homann N, Jousimies-Somer H, Jokelainen K, Heine R, Salaspuro M. (1997a). Hoge niveaus van acetaldehyde in speeksel na consumptie van ethanol: methodologische aspecten en pathogenetische implicaties. Kankerverwekkendheid. 18(9):1739-43.

14. Yokoyama A, Tsutsumi E, Imazeki H, Suwa Y, Nakamura C, Mizukami T, Yokoyama
15. (2008). Aceetaldehyde-concentratie in speeksel volgens geconsumeerde alcoholische drank en aldehyde-dehydrogenase-2-genotype. Alcohol Clin Exp Res. 32(9):1607-14.

15. Lachenmeier DW, Monakhova YB. (2011). Toename van acetaldehyde op korte termijn als gevolg van directe blootstelling aan alcoholische dranken als een extra risicofactor voor kanker naast het metabolisme van ethanol. J Exp Clin Kankeronderzoek. 30 (3).

16. Stornetta A, Guidolin V, Balbo S. (2018). Van alcohol afgeleide blootstelling aan acetaldehyde in de mondholte. Kankers (Bazel). 10(1). pii: E20.

17. Chao YC, Wang LS, Hsieh TY, Chu CW, Chang FY, Chu HC. (2000). Chinese alcoholische patiënten met slokdarmkanker verschillen genetisch van alcoholisten met acute pancreatitis en levercirrose. Ben J Gastroenterol. 95(10):2958-2964.

18. Yang SJ, Wang HY, Li XQ, Du HZ, Zheng CJ, Chen HG, Mu XY, Yang CX. (2007). Genetische polymorfismen van ADH2 en ALDH2 geassocieerd met het risico op slokdarmkanker in het zuidwesten van China. Wereld J gastro-enterol. 13(43):5760-5764.

19. Yokoyama A, Muramatsu T, Omori T, Yokoyama T, Matsushita S, Higuchi S, Maruyama K, Ishii H. (2001). Alcohol- en aldehydedehydrogenase-genpolymorfismen en orofaryngolaryngeale, slokdarm- en maagkanker bij Japanse alcoholisten. Kankerverwekkendheid. 22(3): 433-439.
20. Matsuo K, Hamajima N, Shinoda M, Hatooka S, Inoue M, Takezaki T, Tajima K. (2001). Gen-omgevingsinteractie tussen een aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) polymorfisme en alcoholgebruik voor het risico op slokdarmkanker. Kankerverwekkendheid. 22(6): 913-916.

21. Cui R, Kamatani Y, Takahashi A, Usami M, Hosono N, Kawaguchi T, Tsunoda T, Kamatani N, Kubo M, Nakamura Y, Matsuda K. (2009). Functionele varianten in ADH1B en ALDH2 in combinatie met alcohol en roken verhogen synergetisch het risico op slokdarmkanker. Gastro-enterologie. 2009 nov;137(5):1768-75.
22. Lee CH, Lee JM, Wu DC, Goan YG, Chou SH, Wu IC, Kao EL, Chan TF, Huang MC, Chen PS, Lee CY, Huang CT, Huang HL, Hu CY, Hung YH, Wu MT. (2007). Carcinogene impact van ADH1B- en ALDH2-genen op plaveiselcelcarcinoomrisico van de slokdarm met betrekking tot de consumptie van alcohol, tabak en betelquid. Int J Kanker. 122(6):1347-56.

23. Wu M, Chang SC, Kampman E, Yang J, Wang XS, Gu XP, Han RQ, Liu AM, Wallar G, Zhou JY, Kok FJ, Zhao JK, Zhang ZF. (2013). Single-nucleotide polymorfismen van ADH1B-, ADH1C- en ALDH2-genen en slokdarmkanker: een populatie-gebaseerd case-control-onderzoek in China. Int J Kanker. 132(8):1868-77.

24. Huang CC, Hsiao JR, Lee WT, Lee YC, Ou CY, Chang CC, Lu YC, Huang JS, Wong TY, Chen KC, Tsai ST, Fang SY, Wu JL, Wu YH, Hsueh WT, Yen CJ, Wu SY , Chang JY, Lin CL, Wang YH, Weng YL, Yang HC, Chen YS, Chang JS. (2017). Onderzoek naar het verband tussen alcohol en het risico op hoofd-halskanker in Taiwan. Wetenschappelijk Rep. 7(1):9701.
25. Hiraki A, Matsuo K, Wakai K, Suzuki T, Hasegawa Y, Tajima K. (2007). Gen-gen- en gen-omgevingsinteracties tussen alcoholgebruik en polymorfismen in alcoholmetaboliserende enzymgenen en het risico op hoofd- en nekkanker in Japan. Kanker wetenschap. 98: 1087-1091.