Dispositie en uitscheiding van geneesmiddelen - [PDF-document] (2023)

DRUGSBESCHIKKING EN UITBREIDING

GEPRESENTEERD door k.b.GAUThAmI

m-apotheek 1e jaar II sem

(Farmacie)

ROL NR: 256213886009.

BIOTRANSFORMATIE

• Chemische verandering van een stof in het lichaam, bijvoorbeeld door de werking van enzymen

• Van vitaal belang om te overleven

• Toets afweermechanisme in….

METABOLISME OF BIOTRANSFORMATIE De omzetting van de ene chemische vorm van een stof in de andere.

De term metabolisme wordt vaak gebruikt, waarschijnlijk omdat producten van geneesmiddeltransformatie metabolieten worden genoemd.

Metabolisme is een essentieel farmacokinetisch proces, dat vetoplosbare en niet-polaire verbindingen omzet in wateroplosbare en polaire verbindingen, zodat ze via verschillende processen worden uitgescheiden.

Dit komt doordat alleen in water oplosbare stoffen worden uitgescheiden, terwijl in lipiden oplosbare stoffen passief worden geresorbeerd vanuit renale of extra renale excretieplaatsen in het bloed vanwege hun lipofiliciteit.

Metabolisme is een noodzakelijk biologisch proces dat de levensduur van een stof in het lichaam beperkt.

Biotransformatie: Het is een specifieke term die wordt gebruikt voor de chemische transformatie van xenobiotica in het lichaam/levend organisme.

• Een reeks door enzymen gekatalyseerde processen die de fysisch-chemische eigenschappen van vreemde chemicaliën (drugs/xenobiotica) veranderen van die welke de absorptie door biologische membranen bevorderen (lipofiliteit) naar die welke de eliminatie in urine of gal bevorderen (hydrofiliciteit)

Metabolisme: het is een algemene term die wordt gebruikt voor de chemische transformatie van xenobiotica en endogene voedingsstoffen (bijvoorbeeld eiwitten, koolhydraten en vetten) binnen of buiten het lichaam.

Xenobiotica: Dit zijn alle chemische stoffen die geen voedingsstof zijn voor het lichaam (lichaamsvreemd) en die het lichaam binnendringen door inslikken, inademen of blootstelling via de huid.

Ze omvatten: medicijnen, industriële chemicaliën, pesticiden, verontreinigende stoffen,

gifstoffen voor planten en dieren, enz.

Plaats/organen van geneesmiddelmetabolisme

De belangrijkste plaats van geneesmiddelmetabolisme is de lever (microsomale enzymsystemen van hepatocyten)

Secundaire biotransformatieorganen • nier (proximale tubulus) • longen (type II-cellen) • teelballen (Sertoli-cellen) • huid (epitheelcellen); plasma. zenuwweefsel

(brein); ingewanden

Hepatische microsomale enzymen (oxidatie, conjugatie)

Extrahepatische microsomale enzymen (oxidatie, conjugatie)

Hepatische niet-microsomale enzymen (acetylering, sulfatering, GSH, alcohol/aldehyde dehydrogenase, hydrolyse, ox/rood)

Metabolisme van geneesmiddelen

OPNEMEN

ORGAAN

EXCRETIE

ORGAAN

OPNEMEN

EXCRETIE

Vooral biotransformatie maakt slipofiele verbindingen meer hydrofiel

OPNEMEN

EXCRETIE

BIOTRANS-VORMING

Opname en uitscheiding van hydrofiele en lipofiele verbindingen

REACTIES

• FASE I: wijziging

• FASE II: vervoeging

SOORTEN BIOTRANSFORMATIE

Fase 1 reactie. (Niet-synthetische fase)

Een verandering in het medicijnmolecuul. resulteert over het algemeen in de introductie van een

functionele groep in moleculen of de blootstelling van nieuwe functionele groepen van

moleculen : Fase I (niet-synthetisch of niet-

conjugatieve fase) omvat reacties die oxidatie, reductie en hydrolyse van geneesmiddelen katalyseren.

In fase I-reacties zijn kleine polaire functionele groepen zoals -OH, -NH2. -SH, -COOH, enz. worden toegevoegd aan of ontmaskerd (indien al aanwezig) op de in vet oplosbare geneesmiddelen zodat de resulterende producten fase II-reacties kunnen ondergaan.

• leiden tot activatie, verandering of inactivatie van het geneesmiddel.

Fase II reactie. (Synthetische fase)• Laatste stap in ontgiftingsreacties

en resulteert bijna altijd in verlies van biologische activiteit van een verbinding.

• Kan worden voorafgegaan door een of meer van fase 1-reacties

• Betreft conjugatie van functionele groepen van moleculen met hydrofiele endogene substraten - vorming van conjugaten - wordt gevormd met (een endogene substantie zoals koolhydraten en aminozuren. ) met geneesmiddel of zijn metabolieten gevormd in fase 1-reactie.

Betreft aanhechting van kleine polaire endogene moleculen zoals glucuronzuur, sulfaat, methyl, aminozuren, enz., aan onveranderde geneesmiddelen of fase I-producten.

Producten die 'conjugaten' worden genoemd, zijn in water oplosbare metabolieten, die gemakkelijk uit het lichaam worden uitgescheiden.

• Fase I-metabolisme wordt soms een 'functionalisatiereactie' genoemd.

• Resultaten in de introductie van nieuwe hydrofiele functionele groepen in verbindingen.

• Functie: introductie (of onthulling) van functionele groep(en) zoals –OH, –NH2, –SH, –COOH in de verbindingen.

• Reactietypes: oxidatie, reductie en hydrolyse

• Enzymen:• Oxygenasen en oxidasen: Cytochroom P450 (P450

of CYP), flavinebevattende • mono-oxygenase (FMO), peroxidase, monoamine

oxidase (MAO), alcoholdehydrogenase, aldehydedehydrogenase en xanthine 0xidase. Reductase: Aldo-keto-reductase en chinon-reductase.

• Hydrolytische enzymen: esterase, amidase, aldehydeoxidase en alkylhydrazine

• oxidase.• Enzymen die gereduceerde zuurstof wegvangen:

Superoxidedismutasen, katalase,• glutathionperoxidase, epoxidehydrolase, y-

glutamyltransferase, dipeptidase en cysteïne-geconjugeerde β-lyase

• Fase II-metabolisme omvat zogenaamde conjugatiereacties.

• Over het algemeen vindt de conjugatiereactie met endogene substraten plaats op de metaboliet(en) van de moederverbinding na fase I-metabolisme; in sommige gevallen kan de moederverbinding zelf echter onderhevig zijn aan fase II-metabolisme.

• Functie: conjugatie (of derivatisering) van functionele groepen van een verbinding of zijn metaboliet(en) met endogene substraten.

• Reactietypes: glucuronidering, sulfatering, glutathion-conjugatie, N-acetylering, methylering en conjugatie met aminozuren (bijv. glycine, taurine, glutaminezuur).

• Enzymen: uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UDPGT): sulfotransferase (ST), N-acetyltransferase, glutathion-S-transferase (GST), methyltransferase en aminozuurconjugerende enzymen.

• Glucuronidering door uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase; Sulfatie door sulfotransferase

• 3. Acetylering door N-acetyltransferase; Glutathionconjugatie door glutathion S-transferase;. Methylering door methyltransferase; Aminozuurconjugatie

Een kleine polaire groep wordt blootgesteld aan de giftige stof of toegevoegd aan de giftige stof...

Oxidatie

Afname

Hydrolyse

Acetylering

FASE I REACTIE

OXIDATIE substraat verliest elektronen

toevoeging van zuurstof, dehydrogenering, of

gewoon overdracht van elektronen...

alcohol dehydrogenering aldehyde dehydrogenering alkyl/acyclische hydroxylering aromatische hydroxylering deaminering ontzwaveling N-dealkylering N-hydroxylering N-oxidatie O-dealkylering sulfoxidatie

Alifatische hydroxylering

Aromatische hydroxylering

R R OH

R - CH CH - R' R - CH - CH - R'

Epoxidatie

O

N-, O- of S-dealkylering

R - (N, O, S) - CH3

H

N - hydroxylering

deaminering

R - C - H + NH3

O

OO

R - NH - C – CH3 R - NOH - C – CH3

R - C - H R - C - OH R - C - H + HX

OX X

H H

R - S - R' R - S - R'

Zwavel oxidatie

S

R1R2P - X R1R2P - X + S

O

Ontzwaveling

Oxidatieve dehalogenering

R-CH2-CH2-CH3 R-CH2-CHOH-CH3

R – (NH2, OH, SH) + CH2O

R – CH2 – NH2

FASE I REACTIE

REDUCTIE Substraat wint elektronen Treedt op wanneer het zuurstofgehalte laag is Algemene reactie

azo-reductie dehalogenering disulfide-reductie nitro-reductie N-oxide-reductie sulfoxide-reductie

FASE I REACTIE

HYDROLYSE Toevoeging van water splitst het molecuul in

twee fragmenten of kleinere moleculen

-OH gp naar het ene fragment en –H naar het andere

Bijv.: grotere chemicaliën zoals esters, aminen, hydrazinen en carbamaten

Conjugatie

Endogene stof wordt toegevoegd aan de reactieve plaats van de fase I-metaboliet

meer in water oplosbaar

TYPE I

• Methylering

• Glucuronidering

• Sulfatie

• Acetylering

TYPE II

• Peptideconjugatie

• Glutathionconjugatie

• Glycosylering

glucuronide conjugatie

sulfaat conjugatie

acetylering

aminozuur conjugatie

glutathion conjugatie

methylering

COFACTORSCOFACTORSTYPE 1- REACTIEF/ GEACTIVEERD

cofactor a)UDP- Glucuronzuur

b) PAPS

c) Acetyl-CoA

d) ALLEEN

TYPE 2- REACTIEF XEnobIoTISCH

a) Glutathion

b)Aminozuren (glycine, glutamine,

taurine)

Glucuronosyltransferase

Sulfotransferase

Glutathion-S-transferase

Acetyltransferase

GLUCURONIDE CONJUGATIE glucuronzuur uit glucose Locaties omvatten substraten met O2, N2 of S

bindingen Omvat zowel xenobiotica als endogeen

stoffen Vermindert de toxiciteit..(produceert soms

kankerverwekkende stoffen) Uitgescheiden: afhankelijk van nier of gal

geconjugeerde grootte

GLUCURONIDE CONJUGATIE

R – OH + UDPO

NAAR

O

OH

OH

COOH

Glucuronyltransferase O

NAAR

O

OH

OH

COOH

R + UDP

SULFAATCONJUGATIE Vermindert de toxiciteit die gemakkelijk via de urine wordt uitgescheiden Sulfotransferase PAPS beperkt de route

SULFAAT CONJUGATIE

glucuronidering of sulfatering kunnen dezelfde xenobiotica vervoegen

Primaire, secundaire, fenolen, catecholen, N-oxiden, aminen ondergaan dit...

GLUTATHIONE CONJUGATIE Conjugaat verliest glutaminezuur en glycine

Cysteïne wordt N-geacetyleerd om stabiele mercaptuurzuurderivaten te geven

N

O

H

O

H

N

S

H

O

N

O

O

H H

OH

H

H+

+

N

OO

O

H H

O

H

H

N

O

S

H H

O

H

N

O

HH

O

H

glutaminezuur

Cysteïne

GlycineGlutathion

ACETYLATIE de oplosbaarheid in water van het moedermolecuul

en hun uitscheiding Maskers de functionele oudergroep

van deelname aan conjugaties Acetyltransferases Aromatische aminen of hydrazinegroep naar

amiden of hydraziden

Methylering Maakt iets minder oplosbaar Maskers beschikbare functionele groepen Typen

O-methylering

N-methylering

S-methylering

FASE II REACTIES

• Aminozuurconjugatie

GENETICA Nfr2 - nucleaire factor erytroïde afgeleid

Inactief oxidatieve stress actief

CP kern

ENZYMEN

ENZYMENmicrosomaal…. Fase I en glucuronidatie-enzymenCytosolische enzymen….fase II en oxidatie en

reductieMitochondriaal, kernen en lysosomen bevatten een beetje

transformerende activiteit….

MICROSOMALFase I-reacties

– De meeste oxidatie en reductie

– Enige hydrolyse

Fase II-reacties – ALLEEN Glucuronide

vervoeging• Induceerbaar

- Medicijnen, dieet, enz.

• ZIJN

NIET-MICROSOMALFase I-reacties

– De meeste hydrolyse– Enige oxidatie en

reductieFase II reacties

ALLES behalve Glucuronide-conjugatie

• Niet induceerbaar• CP, MT enz

ENZYMEN

• Hoogmoleculaire eiwitten..

MONOOXYGENASESCYTOCHROOM P450 ENZYMSYSTEEM

• Gemengde functie-oxidase

• Vaak in microsomen

• Belangrijk bij de biosynthese van terpenoïden in planten

• In fase I-reacties

• Bevat 2 enz NADPH CYP-reductase en cyp 450

CYTOCHROOM P450 ENZYMSYSTEEMCYTOCHROOM P450 ENZYMSYSTEEM

superfamilie van heemafhankelijke eiwitten die bij zoogdieren voornamelijk in de lever tot expressie worden gebracht,

met lagere expressieniveaus in de dunne darm, longen, nieren, hersenen en placenta

Bij de mens zijn tot op heden 57 verschillende P450-isovormen geïdentificeerd, die werden toegewezen aan 18 families en 43 subfamilies op basis van hun eiwitsequenties

VERMINDERING

P-450P-450

SOORTEN

• Microsomale P450-systemen: elektronen worden overgedragen van NADPH via cytochroom P450-reductase.

• Mitochondriale P450-systemen: gebruiken adrenodoxine-reductase en adrenodoxine om elektronen over te dragen van NADPH naar P450.

CYTOCHROOM P 450 ENZYM WERKING

HC(inductor)

Ah-receptor-hsp90

HC

P450 mRNAP450-eiwit

• Bioactivatie• Ontgifting

Toxiciteit

Eliminatie

Cel

HC-AhR

hsp90

HC-AhR

XRE

P450 gen

Kern

HC: Koolwaterstof (inducer)XRC: Regulatorgen (stimuleert transcriptie van P-450-gen)

P450-familie Functie

CYP1, CYP2, CYP3 Metabolisme van geneesmiddelen en xenobiotica

CYP4, CYP5, CYP8

Hydroxylering van vetzuren, biosynthese van prostaglandinen, prostacyclines en tromboxanen

CYP7, CYP11, CYP17, CYP19 (= steroïde aromatase), CYP21, CYP24, CYP27, CYP39, CYP46, CYP51 Biosynthese en metabolisme van cholesterol, steroïde

hormonen en galzuren

CYP26 Retinoïnezuurhydroxylering

CYP20 Onbekend

FLAVIN MONO-OXYGENASE

• Microsomaal enzym

• amine-oxidase met gemengde functie

• Cofactoren: NADPH, moleculaire O₂

• Bevat geen heem

• Brede specificiteit

• Nicotineontgifting

ANDERE ENZYMEN

• Monoamine-oxidasen - afbraak van neurotransmitters en antidepressiva

• Alcohol- en aldehydedehydrogenasen

SOORTEN FACTOREN

• Chemisch

• Biologisch

• Veranderde fysiologische

• Tijdelijk

• Route van medicijntoediening

• Milieuvriendelijk

Chemische factoren

1. Enzyminductie

2. Enzymremming

Enzym inductie

Het is een proces waarbij een medicijn de expressie van een enzym induceert of versterkt.

Rifampicine Indien ingenomen door vrouwelijke patiënten die anticonceptiva gebruiken, veroorzaakt dit een verminderd therapeutisch effect, wat kan leiden tot zwangerschap.

Fenobarbital Indien toegediend aan patiënten die warfarine gebruiken, kan dit therapeutisch falen veroorzaken, wat leidt tot een verhoogde bloedingsneiging.

Auto-inductie: het fenomeen waarbij a

geneesmiddel induceert ook het metabolisme van andere geneesmiddelen

als zijn eigen bijv. carbamazepine-anti-epilepticum.

Enzym remming

Afname van het vermogen om geneesmiddelen te metaboliseren

enzymen. Concurrentie voor de actieve sites

vindt plaats tussen de remmer en de

drugs. Wanneer enzymremmer hecht,

er vindt minder stofwisseling plaats. Bijv. Sulfonamiden verminderen zo het metabolisme van fenytoïne

dat de bloedspiegels giftig worden. Cimetidine verlaagt het metabolisme van propanolol

leidend tot versterkte bradycardie. Orale anticonceptiva remmen het metabolisme van antipyrine.

Biologische FactorenLEEFTIJD

Bij zuigelingen is het microsomale enzymsysteem nog niet volledig ontwikkeld. De snelheid van het metabolisme is erg laag. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van geneesmiddelen aan jongere patiënten.

Chlooramfenicol heeft geen grote werkzaamheid bij zuigelingen. Toxische effecten in de vorm van het grijze-babysyndroom kunnen optreden. De baby kan cyanotisch, onderkoeld, slap en grijs van kleur zijn. Shock en zelfs de dood kunnen optreden als toxische niveaus zich ophopen.

Diazepam kan leiden tot het slappe-babysyndroom waarbij slapte van de baby wordt waargenomen.

LEEFTIJD

Bij ouderen vertragen de meeste processen, wat leidt tot een verminderde stofwisseling. Krimp van organen treedt ook op samen met verminderde leverfuncties en verminderde bloedstroom door de lever. Al deze factoren verminderen de stofwisseling.

Bij ouderen moeten de medicijndoses worden verlaagd

GESLACHT

Geslachtsgerelateerde verschillen in de snelheid van het metabolisme worden toegeschreven aan geslachtshormonen en worden over het algemeen waargenomen na de puberteit.

Mannetjes hebben een hogere BMR in vergelijking met vrouwtjes, waardoor ze medicijnen efficiënter kunnen metaboliseren, b.v. salicylaten en andere kunnen ethanol, propanolol en benzodiazepinen zijn.

Vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken, metaboliseren medicijnen langzamer

GENETICA

Geneesmiddelen gedragen zich bij verschillende individuen anders vanwege genetische variaties

Succinylcholine, een skeletspierrelaxant, wordt gemetaboliseerd door pseudocholine-esterase. Sommige mensen missen dit enzym, waardoor een gebrek aan metabolisme van succinylcholine kan optreden. Bij toediening aan die personen kan langdurige apneu het gevolg zijn.

Verschillende bevolkingsgroepen kunnen worden geclassificeerd als snelle metaboliseerders en trage metaboliseerders van geneesmiddelen. Voor geneesmiddelen, zoals Isoniazide, zijn zowel snelle acetylators als langzame acetylators aanwezig. Snelle acetyleerders veroorzaken snelle acetylering, terwijl slechte metaboliseerders minder metaboliseren. Hepatische acetyltransferrase katalyseert acetylering. Langzame acetylering kan optreden als gevolg van genetische misvorming, wat leidt tot verminderde productie.

RAS/SOORT

Aziaten, oosterlingen, zwarten en blanken kunnen verschillende capaciteiten hebben om drugs te metaboliseren. Voorbeelden zijn onder meer het verschil in het metaboliserend vermogen van bepaalde antimalariamiddelen.

Eskimo's metaboliseren drugs sneller dan Aziaten.

Proefdieren kunnen medicijnen sneller metaboliseren dan de mens, b.v. barbituraten.

EETPATROON

Het enzymgehalte en de activiteit worden gewijzigd door een aantal voedingscomponenten.

Een dieet met een laag eiwitgehalte neemt af en een hoog eiwitgehalte in het dieet verhoogt het vermogen om geneesmiddelen te metaboliseren.

Een tekort aan vitamines en mineralen in de voeding vertraagt ​​de metabolische activiteit van enzymen.

VERANDERDE FYSIOLOGISCHE FACTORENZWANGERSCHAP Tijdens de zwangerschap, het metabolisme van sommigen

medicijnen wordt verhoogd terwijl die van anderen wordt verlaagd vanwege de aanwezigheid van steroïde hormonen, b.v.

Fenytoïne Fenobarbiton Pethidine

HORMONALE DISBALANS

Hogere niveaus van één hormoon kunnen de activiteit van enkele enzymen remmen en die van andere stimuleren. Bijv.

Hypothyreoïdie verhoogt het metaboliserend vermogen van geneesmiddelen (verhoogde halfwaardetijd van antipyrine, digoxine, methimazol, practolol), terwijl hyperthyreoïdie het verlaagt.

ZIEKTE STATEN

Leveraandoeningen zoals levercarcinoom, cirrose, hepatitis, obstructieve geelzucht enz. verminderen het metaboliserende vermogen van geneesmiddelen in de lever en verlengen zo de halfwaardetijden van bijna alle geneesmiddelen.

Bij nieraandoeningen zijn de conjugatie van salycylaten, de oxidatie van vitamine D en de hydrolyse van procaïne verstoord.

Hoewel hart- en vaatziekten geen direct effect hebben, verminderen ze de bloedstroom, wat de biotransformatie van geneesmiddelen zoals isoniazide, morfine en propanolol kan vertragen.

Longaandoeningen kunnen de biotransformatie verminderen. De hydrolyse van procaïne en procaïnamide is verstoord.

TIJDELIJKE FACTOR

Dagelijkse variaties en variaties in enzymactiviteit met lichtcyclus is circadiaans ritme.

De werking van het enzym is maximaal in de vroege ochtend en minimaal in de late namiddag, wat waarschijnlijk te wijten is aan de hoge niveaus van coticosteron.

TOEDIENINGSWEG

Orale toediening kan leiden tot een uitgebreid levermetabolisme van sommige geneesmiddelen (first-pass-effect).

Lignocaïne wordt bijna volledig gemetaboliseerd als het oraal wordt ingenomen, daarom is de voorkeursroute Topisch.

OMGEVINGSFACTOREN

Aromatische koolwaterstoffen in sigarettenrokers werken als enzyminductoren.

Chronisch alcoholisme kan ook leiden tot enzyminductie.

Pesticiden of organofosfaatinsecticiden kunnen als enzyminductoren werken.

In een warm en vochtig klimaat neemt de biotransformatie af en vice versa.

Op grote hoogte vindt een verminderde biotransformatie plaats als gevolg van verminderde zuurstof, wat leidt tot verminderde oxidatie van geneesmiddelen.

REFERENTIE

• http://www.eoearth.org/article/Biotransformation?topic=58074• profiles.nlm.nih.gov/ps/access/CCAAOR.pdf• ​​www.slideshare.net/shishirkawde/biotransformation-10417087• www.eolss .net/sample-chapters/c17/e6-58-04-06.pdf• ​​www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3116933•ingentaconnect.com RK Venisetty, V Ciddi - Huidig ​​farmaceutisch

biotechnologie, 2003 • web.squ.edu.om/med-Lib/MED_CD/E_CDs/.../020160r00.HTM• www.eoearth.org/article/Biotransformation