Alcohol, 'Asian glow'-mutatie kan bijdragen aan de ziekte van Alzheimer, studie vindt (2023)

Volgens een studie van onderzoekers van deStanford University School of Medicine.

Deze mutatie in aldehyde dehydrogenase 2, of ALDH2, wordt in verband gebracht met roodheid van het gezicht na alcoholgebruik. Het zorgt ervoor dat de activiteit van het enzym sterk wordt verminderd, wat resulteert in de opbouw van acetaldehyde, een giftig product van het alcoholmetabolisme. Het lichaam reageert op de aanwezigheid van het toxine met huidspoeling en ontsteking. De mutatie komt veel voor in de Oost-Aziatische bevolking. De blozende reactie op alcohol bij mensen die de mutatie dragen, wordt soms 'Aziatische gloed' genoemd.

De mutatie komt voor bij ongeveer 560 miljoen mensen, of ongeveer 8% van de wereldbevolking, zeiDaria Mochly-Rosen, PhD, hoogleraar chemische en systeembiologie. Het begrijpen van de relatie tussen alcohol en genen die verband houden met de ziekte van Alzheimer zal brede gevolgen hebben, zei ze, aangezien een grote groep mensen onbewust hun toekomstige gezondheid kan schaden door regelmatig alcohol te consumeren.

"Onze gegevens suggereren dat alcohol en genen die vatbaar zijn voor de ziekte van Alzheimer mensen een groter risico kunnen geven op het begin en de progressie van de ziekte van Alzheimer," zei Mochly-Rosen. "Dit is gebaseerd op onze patiënt-afgeleide celstudies en onze dierstudies, dus in de toekomst moet een epidemiologische studie bij mensen worden uitgevoerd."

Mochly-Rosen, die het George D. Smith Professorship in Translational Medicine bekleedt, is de hoofdauteur van de studie, die op 12 december werd gepubliceerd inActa Neuropathologica Communicatie. De hoofdauteur is postdoctoraal onderzoeker Amit Joshi, PhD.

Te beginnen met cellen

Epidemiologische studies bij Oost-Aziatische populaties hebben eerder een verband gesuggereerd tussen de mutatie in ALDH2 die blozen in het gezicht veroorzaakt en de ziekte van Alzheimer. Er zijn echter ook andere onderzoeken geweest die geen verband vonden. Om een ​​mogelijke rol voor ALDH2 verder te onderzoeken, onderzochten de auteurs van de huidige studie celculturen gemaakt met cellen van 20 patiënten met de ziekte van Alzheimer. Eén cultuur had de ALDH2-mutatie, ook bekend als ALDH2*2. Hoewel de hoeveelheid ALDH2*2-eiwit in dit monster overeenkwam met het niveau van ALDH2-eiwit in normale cellen, had het gemuteerde eiwit slechts een fractie van het vermogen om acetaldehyde af te breken.

Vergeleken met normale cellen hadden de ALDH2*2-cellen meer vrije radicalen en meer 4-HNE, een andere giftige chemische stof die normaal door ALDH2 wordt verwerkt.

“Vrije radicalen worden gevormd als we koorts hebben, als we chronische ziekten hebben, als we gestrest zijn; vrije radicalen worden gevormd onder vele soorten pathologische prikkels. Deze vrije radicalen vormen giftige aldehyden, en het is de taak van ALDH2 om deze giftige chemicaliën te verwijderen,” zei Mochly-Rosen. "Zodra deze aldehyden zich ophopen, zijn de eerste organellen die ze beschadigen de organellen die het enzym bevatten dat ze zou moeten verwijderen: de mitochondriën." Deze vicieuze cirkel leidt uiteindelijk tot verminderde mitochondriale activiteit, verhoogde vorming van vrije radicalen door de beschadigde mitochondriën en, in het geval van de ziekte van Alzheimer, tot de dood van neuronen.

Het niveau van vrije radicalen werd hersteld tot normaal na de toevoeging van Alda-1, een klein molecuul dat ALDH2 * 2 "fixeert" door te binden aan de katalytische plaats en het enzym te herstellen naar een functionele structuur, zei Mochly-Rosen. Mochly-Rosen en haar collega's ontdekten Alda-1 als een activator van ALDH2*2 in 2008. Alda-1 activeert ook het niet-mutante ALDH2 en kan daarom meer mensen ten goede komen, zei ze. Er zijn klinische onderzoeken gaande om het nut van Alda-1-achtige moleculen te testen als behandeling voor verschillende gezondheidsproblemen. Mochly-Rosen adviseert voor deze klinische onderzoeken, maar bezit geen aandelen in het farmaceutische bedrijf dat ze uitvoert. Het bedrijf heeft geen van de lopende onderzoeken gefinancierd.

Het toevoegen van alcohol aan cellen met ALDH2 of ALDH2*2 afkomstig van patiënten met de ziekte van Alzheimer leidde tot een toename van vrije radicalen; het effect was echter groter in de ALDH2*2-cellen. Alda-1 keerde deze effecten om, maar niet volledig. Deze resultaten geven aan dat alcohol cellen beschadigt die normaal worden beschermd door ALDH2 en dat deze schade ernstiger is in cellen van patiënten met een genetische vorm van de ziekte van Alzheimer, meldt de studie.

Verder met muizen

Om het verband tussen alcohol en ALDH2 beter te begrijpen, bestudeerden de onderzoekers muizen die ALDH2*2 dragen. De muizen werden gedurende 11 weken elke dag met alcohol geïnjecteerd om chronisch alcoholgebruik te simuleren.

“De dieren kregen één gram per kilogram per dag, dat staat gelijk aan zo'n vier tot vijf drankjes voor het dier. Maar aangezien muizen alcohol veel sneller metaboliseren dan mensen, komt het neer op ongeveer twee drankjes per dag, "zei Joshi.

In overeenstemming met hun resultaten in celculturen, zagen de onderzoekers dat muizen met het ALDH2*2-gen meer vrije radicalen produceerden dan normale muizen wanneer ze alcohol kregen. De gemuteerde muizen accumuleerden ook meer bèta-amyloïde eiwitfragmenten en geactiveerd tau-eiwit dan normale muizen. Beide veranderingen zijn moleculaire handtekeningen voor de ziekte van Alzheimer. Behandeling met Alda-1 verminderde de accumulatie van deze beide toxische eiwitten.

De ALDH2*2-muizen vertoonden ook een toename van neuro-inflammatoire symptomen na hun injectie met alcohol in vergelijking met normale muizen. Neuro-inflammatie, of ontsteking van het zenuwstelsel, wordt normaal gesproken veroorzaakt door letsel, infectie en zelfs het verouderingsproces, maar recente studies hebben aangetoond dat chronische neuro-inflammatie de progressie van neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, verergert. Behandeling met Alda-1 verminderde de accumulatie van deze neuro-inflammatoire eiwitten bij muizen.

De onderzoekers maakten ook celculturen van de hersenen van normale en ALDH2*2-muizen en ontdekten dat alcohol leidde tot verhoogde niveaus van vrije radicalen en celdood-eiwitten, niet alleen in neuronen, maar ook in astrocyten. Astrocyten zijn cellen in het centrale zenuwstelsel die ondersteuning bieden voor neuronale functie en onderhoud, maar die ook kunnen bijdragen aan neuro-inflammatie. Behandeling met Alda-1 verminderde de door alcohol veroorzaakte veranderingen in de celculturen, zo bleek uit de studie.

Kijkend naar de toekomst

De bevindingen in het onderzoek wijzen op een voorheen onontdekte rol van alcohol en ALDH2 bij de ziekte van Alzheimer. Aangezien het werk werd gedaan in celculturen en muizen, is verdere validatie nodig in grote epidemiologische studies van mensen om te zien of alcoholdrinkers met de ALDH2 * 2-mutatie de ziekte van Alzheimer sneller dan gemiddeld ontwikkelen, zei Mochly-Rosen. Dergelijke studies zouden kunnen helpen bepalen of verminderde alcoholconsumptie en behandeling met verbindingen, zoals Alda-1, de progressie en last van de ziekte van Alzheimer in de vergrijzende wereldbevolking zou kunnen verminderen.

Er zijn ook andere onderzoeken geweest die aantonen dat ALDH2*2 het risico op kanker in de slokdarm verhoogt. Omdat ALDH2 zo belangrijk is voor de menselijke gezondheid, organiseerde Che-Hong Chen, een senior onderzoeker in het Mochly-Rosen Lab, het Stanford-Taiwan ALDH2 Deficiency Research Consortium of STAR. Deze groep heeft tot doel onderzoek en publieke bewustwording te bevorderen over de ALDH2-mutatie in Oost-Azië, waar bijna de helft van de bevolking deze draagt

Alda-1-achtige verbindingen kunnen helpen bij de behandeling om het risico op de ziekte van Alzheimer bij mensen te verminderen, zei Mochly-Rosen.

Ze is een faculteitslid vanStanford ChEM-Hen een lid vanStanford Bio-X, deStanford Cardiovasculair Instituut, deStanford Maternal and Child Health Research Institute, deStanford Kanker Instituuten deWu Tsai Neurowetenschappen Instituut op Stanford.

Andere co-auteurs van Stanford zijn voormalig postdoctoraal wetenschapper Lauren Van Wassenhove, PhD; onderzoeksassistent Kelsey Logas; MD-PhD-student Paras Minhas;Katrin Andreasson, MD, hoogleraar neurologie;Kenneth Weinberg, MD, hoogleraar kindergeneeskunde; en senior onderzoeker Che-Hong Chen, PhD.

Het onderzoek werd voornamelijk ondersteund door het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (R01AA011147). Andere financiering werd verstrekt door het National Institute of General Medical Sciences (T32GM089626), het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (T32DK098132), het National Institute on Aging (RF1AG058047), de Paul and Daisy Soros Fellowships for New Americans, en het Transdisciplinaire Initiatievenprogramma van het Stanford Child Health Research Institute.

Stanfords afdeling vanChemische en systeembiologiesteunde ook dit werk.